前言
鉴于抗生素耐药性正在对全球健康构成威胁，华岭团队于2020年3月31日发布了“已上市的抗多重耐药菌的新型抗生素综述”，对已上市的抗多重耐药菌的新型抗生素进行了简单分析；接下来我们将分析正在临床试验中的抗多重耐药菌的新型抗生素。
根据2020年1月WHO公布的数据显示，目前有32种针对WHO的重点致病菌的新型抗生素正处于临床试验的第1-3阶段，其中12种对至少一种关键的革兰氏阴性致病菌有活性。目前处于临床试验阶段的抗生素主要是β-内酰胺类及含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、四环素类、氨基苷类抗、拓扑异构酶抑制剂、FabI抑制剂、FtsZ抑制剂、恶唑烷酮类、大环内酯类和酮内酯类、杂合类抗生素、多黏菌素类等。
本文将重点分析正处于临床试验中对多重耐药菌具有活性的β-内酰胺类抗生素及含β-内酰胺酶抑制剂的复合抗生素，对于其他正处于临床试验中的新型抗生素我们将在后续系列文章中进行分析。
1.β-内酰胺类及含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂
β-内酰胺类抗生素是目前全球临床使用最广泛的抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。其作用机制主要是干扰细菌细胞壁的合成，从而抑制甚至杀死细菌。
目前临床试验阶段的新型β-内酰胺类抗生素主要有2种，Sulopenem（注射剂及口服剂）、BOS-288(LYS-228)，其中Sulopenem是青霉烯类，BOS-288是单环β-内酰胺类。
但随着β-内酰胺类抗生素广泛使用，细菌对β-内酰胺抗生素耐药现象逐渐显现。细菌产β-内酰胺酶是对β-内酰胺抗生素产生耐药的主要机制，尤其是逐年增多的碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌（CRE）、铜绿假单胞菌（CRPA）、鲍曼不动杆菌（CRAB）等，其主要耐药机制是产生各种碳青霉烯酶，例如Ambler 分类中的A类KPC酶、B类金属β-内酰胺酶（例如NDM、IMP、VIM）或D 类（OXA 型）等。基于此，开发了β-内酰胺酶抑制剂（Beta-Lactamase Inhibitors，BLI），作为增效剂与β-内酰胺类抗生素联用，可有效恢复细菌对β-内酰胺类药物的敏感性；其原理是BLI能够竞争性地结合β-内酰胺酶，占据其活性位点，使得β-内酰胺酶不能再去水解β-内酰胺类抗生素，从而增强β-内酰胺类抗生素的抑菌活性。
临床上广泛传播的β-内酰胺酶有丝氨酸β-内酰胺酶（SBLs）和金属β-内酰胺酶（MBLs）；其中MBLs导致了更为严重的耐药问题，MBLs通常能水解包括碳青霉烯类在内的大多数β-内酰胺类药物，而且由于SBLs和MBLs的结构差异，使得现有的SBLs抑制剂对MBLs无抑制活性，目前临床上尚无有效可用的MBLs抑制剂。
国内外已上市或正在研发的新型BLI及其复合制剂，主要集中在解决MDR革兰阴性菌产酶耐药问题，尤其是针对产KPC、OXA酶问题开发了一系列新BLI及其复合制剂。同时，在对B类金属酶抑制剂方面也有了新的突破，研发了几种有希望的新β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂，正在进行临床试验阶段。
目前在临床试验阶段的新型BLI及其复合制剂主要有：Durlobactam (ETX-2514) +sulbactam、Taniborbactam (VNRX-5133) + cefepime、Enmetazobactam (AAI-101)+cefepime、Zidebactam+cefepime、Nacubactam（RG6080/OP0595）+meropenem、ETX-0282+cefpodoxime、VNRX-7145 + ceftibuten、ARX-1796，以及已上市的Avibactam的另两种复合制剂aztreonam+avibactam和ceftaroline+avibactam（Avibactam的相关情况已在“已上市的抗多重耐药菌的新型抗生素综述”中详述，此文不再赘述）；上述新型BLI主要有三类，包括5个二氮杂环辛烷类（DBO）、1个青霉烷砜类、2个硼酸基结构类。上述复合制剂中，也不乏有希望的对B类金属酶有抑制作用的新β-内酰胺酶抑制剂，例如taniborbactam（VNRX-5133，硼酸基结构）、zidebactam（DBO 结构、nacubactam（RG6080/OP0595，DBO结构）等。
+，有活性；±，部分有活性/可能有效；-，无效/无活性/无；？，未知；iv，静脉注射；oral，口服；
Sulopenem（硫培南）是一种青霉烯类的β-内酰胺抗生素, 用于治疗由多药耐药菌引起的感染。2019年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予了sulopenem口服和静脉注射(IV)制剂治疗4种适应症的合格传染病产品(Qualified Infectious Disease Product，QIDP)，包括：社区获得性细菌性肺炎、急性细菌性前列腺炎、淋菌性尿道炎、盆腔炎。在2017年，FDA已授予sulopenem口服和IV制剂治疗3种适应症的QIDP，分别为：单纯尿路感染(uUTI)、复杂尿路感染(cUTI)和复杂腹腔内感染(cIAI)。此外，FDA已授予Sulopenem口服和注射制剂治疗所有7种适应症的快速通道资格(Fast Track designation)。
Sulopenem是通过与青霉素结合蛋白-2(BPB-2)结合，抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌活性。Sulopenem的安全性和有效性与其他青霉烯类抗生素类似，并且抗菌谱较广，对产ESBL或AmpC型β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌具有很强的活性；抗金葡菌、表葡菌 、肠球菌、化脓性链球菌和肠内细菌科细菌的活性优于亚胺培南, 对流感杆菌等革兰氏阴性菌作用强；对β-内酰胺酶稳定，但可被脆弱类杆菌产生的金属 β-内酰胺酶水解。
Sulopenem是2015年11月爱尔兰公司Iterum Therapeutics从辉瑞公司(Pfizer)获得许可。Iterum于2019年12月公布了Sulopenem对复杂腹腔内感染（cIAI）3期临床试验的主要结果，虽然主要终点有部分差距，但次要终点Sulopenem在治疗多药耐药性感染方面还是很有潜力的；今年上半年向FDA提交NDA申请，预计有可能在2021年进行商业推广。另外，Iterum也于2019年12月宣布Sulopenem治疗尿道感染的3期临床试验已完成患者入组，该试验的主要结果（涉及cUTI、uUTI）预计将在2020年第二季度初公布。Sulopenem的此次3期临床试验包含了口服制剂和注射剂两种。
辉瑞公司还开发了一种口服前药Sulopenem etzadroxil，Iterum进一步添加了丙磺舒（probenecid）并将其合并成单一的双层片剂，并称之为口服Superinem；添加的丙磺舒可以延长Sulopenem的半衰期，提高其抗菌潜力。在入院期间，口服Sulopenem将能提供灵活性，允许患者进行简化、有效的减药治疗，并可能缩短住院时间。口服的Sulopenem是一个新分子实体，有可能拓展至儿科使用，其专利保护期至2029年，专利期可能延长至2034年。
根据2015年底Iterum从辉瑞获得Sulopenem许可的协议，辉瑞获得了Iterum的初始股权（约38万股）和预付款500万美元，辉瑞公司还有资格根据Sulopenem产品的全球净销售额，获得额外的股权，开发和商业事件驱动的现金里程碑付款和特许权使用费；Iterum获得Sulopenem的部分专利及全球权益。（辉瑞公司在2008年停止了抗感染药物的研发，其中包括正在进行的任何有关Sulopenem的研究。）
BOS-288(LYS-228)，是一种有潜力成为“best-in-class”的单酰胺菌素。BOS-288的1期临床试验单次和多次递增剂量研究已完成；目前已进入2期临床开发阶段，且已证明可以抵抗由丝氨酸β-内酰胺酶（SBL）和/或金属β-内酰胺酶（MBL）引起的碳青霉烯耐药肠杆菌科（CRE）的耐药性。计划里程碑：FDA授予的QIDP和快速通道认证，用于慢性尿路和慢性腹腔内感染。
BOS-288(LYS-228)是由诺华（Novartis）开发。2018年10月，Boston Pharmaceuticals与诺华达成协议，从诺华获得的3款在研的有望治疗耐药性细菌感染的抗生素，BOS-288(LYS-228)是其中之一。根据该协议的条款，Boston Pharmaceuticals获得了针对碳青霉烯类耐药肠杆菌(CRE)和针对假单胞菌(Pseudomonas)的两种互补候选药物的全球专利权，针对CRE的药物即BOS-288(LYS-228)；诺华除了收到预付款，还有权获得成功商业化药物的专利使用费和阶段性付款；此外，诺华还将获得与Boston Pharmaceuticals共同成立的两家新公司的股权，以进一步开发和商业化这些项目；协议的财务条款没有披露。2018年7月，诺华生物医学研究所（NIBR）关闭其位于加利福尼亚州埃默里维尔的早期抗感染研究项目，LYS228是诺华削减的项目之一。
ETX-2514（Durlobactam）与Sulbactam（舒巴坦）组成了ETX2514SUL，是广谱BLI的固定剂量复方，用于治疗复杂性尿路感染（cUTI），包括成人急性肾盂肾炎（肾脏感染）。FDA已授予了ETX2514SUL合格传染病产品（QIDP）认证和快速通道资格，用于治疗鲍曼不动杆菌引起的医院获得性和呼吸机获得性细菌性肺炎和血液感染。
ETX-2514的化合物结构与阿维巴坦结构相似，是二氮杂环辛烷类（DBO)的BLI。ETX2514对A、C、D类SBLs均有很好的抑制活性，对KPC-2、AmpC及OXA-24的IC50 值分别为0.004、0.014和0.19μmol/L。在体外抗菌实验中，4μg/mL ETX2514与哌拉西林联用时，可将哌拉西林对KPC-2耐药菌、AmpC耐药菌及OXA- 24耐药菌的MIC分别降低16、32和8倍以上。此外ETX2514在分别与哌拉西林、美罗培南、舒巴坦联用时，提高对含A、C、D类SBLs鲍曼不动杆菌耐药菌对β-内酰胺类药物敏感性的能力均强于阿维巴坦，表现出更好的抑菌活性。
2018年8月，ETX2514SUL在一项双盲、随机、安慰剂对照的2期临床试验中取得了积极的效果。2020年3月，ETX2514SUL的研发公司宣布其全球3期临床研究ATTACK的初步数据有望于2021年初公布；预计2020年上半年完成全球3期研究ATTACK的首位中国患者入组。
ETX2514SUL是由美国Entasis Therapeutics公司开发，Entasis于2015年成立，是从阿斯利康衍生出来的公司，该公司在成立之初的启动资金来自于阿斯利康，并获得了阿斯利康当时处于研发早期阶段的小分子抗感染药物组合和早期研发平台的授权。2018年该公司和再鼎医药（上海）有限公司达成一项合作协议，再鼎医药将获得Entasis公司抗感染药ETX2514在亚太地区（含日本）的独家开发和商业化权利；Entasis公司获得来自再鼎医药的500万美元预付款、760万美元的短期发展里程碑付款，以及总计9100万美元的开发、监管、销售里程碑付款和授权许可费。再鼎医药负责ETX2514SUL在中国的III期临床试验，同时，双方还组建了一个联合指导委员会，以监督该药在亚太地区的开发、监管和商业化活动。
2019年5月，再鼎医药向中国国家药品监督管理局药品审评中心递交了ETX2514SUL在中国的临床申请，受理号为JXHL1900112。2020年3月，Entasis宣布有望于2021年初公布全球3期临床研究ATTACK（Acinetobacter Treatment Trial Against Colistin）的初步数据；根据再鼎医药2019年年报显示，预计2020年上半年完成ETX2514SUL全球3期研究ATTACK的首位中国患者入组。
Taniborbactam (VNRX-5133)+cefepime是VNRX-5133与第四代头孢菌素—cefepime固定剂量组合的复方制剂。VNRX-5133是一种可注射的新型环硼酸BLI，具有针对丝氨酸β-内酰胺酶（SBL）和金属β-内酰胺酶（MBL）的选择性和强效体外活性，包括ESBL、OXA、KPC、NDM和VIM酶。该复方制剂具有广谱性，可以满足由碳青霉烯类抗生素（carbapenem）耐药病原体（包括耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA））导致的感染、由革兰氏阴性和革兰氏阳性易感病原体引起的疑似多微生物感染、以及生物恐怖病原体（如伯克霍尔德菌属（Burkholderia spp））引起的感染患者中存在的未满足医疗需求。
Taniborbactam (VNRX-5133)+cefepime的复方制剂是由VenatoRx开发。2019年8月，VenatoRx宣布已启动VNRX-5133+cefepime治疗复杂尿路感染（cUTI）3期临床试验的患者入组，该研究预计入组582例患者；2020年2月，VenatoRx宣布该复方制剂的顶线结果预计在2020年底公布。
Enmetazobactam (AAI-101)+cefepime是AAI-101与cefepime的固定组合的复方制剂，主要用于治疗复杂性尿路感染（cUTI，包括急性肾盂肾炎[AP]），FDA已授予该产品合格传染病产品资格（QIDP）和快速通道资格（FTD）。
AAI-101是一种新型的青霉烷砜类BLI抑制剂，可选择性抑制包括KPC与OXA-48碳青霉烯酶在内的A类和D类β-内酰胺酶。体外实验显示AAI-101与cefepime联合使用对cefepime耐药、包括产ESBL、产碳青霉烯酶的肠杆菌具有强大的抗菌活性：AAI-101+ cefepime的MICWEI0.12~32 ug/ml。
2020年02月该复方制剂的研发公司—Allecra Therapeutics宣布，评估研究性药物exblifep（cefepime-enmetazobactam（AAI101））治疗复杂性尿路感染（cUTI，包括急性肾盂肾炎[AP]）的3期ALLIUM临床试验达到了FDA和EMA预先指定的主要终点；exblifee还显示出相对于哌拉西林+他唑巴坦（piperacillin+tazobactam）的优越性。
Zidebactam(WCK-5222)+cefepime是Zidebactam与cefepime的固定组合的复方制剂。Zidebactam一种DBO型BLI，由于对青霉素结合蛋白2（PBP2）有抑制作用，对某些肠杆菌科细菌具有一定的抗菌活性，对Ambler的A类和C类酶有抑制作用。
2018年该复方制剂获得了欧洲、中东和非洲以及中国食品药品监督管理局（NMPA）的同意，缩短临床3期试验；FDA和EMA已经讨论并批准了该复方制剂的504例复杂尿路感染（cUTI）患者的全球3期研究，该研究计划2019年下半年开始，并于2020年第4季度完成，营销申请将于2021年第2季度提交；该复方制剂的无菌临床样品生产是外包给欧洲第三方，该生产场地是获得FDA批准的。2015年12月，FDA授予该复方制剂治疗革兰阴性菌感染的QIDP资格。
该复方制剂是由印度Wockhardt Bio AG公司开发。Wockhardt Bio AG是一家全球性的制药和生物技术公司。
Nacubactam(RG6080/OP0595)+meropenem是Nacubactam和meropenem组合成的固定剂量的复方制剂。Nacubactam是DBO型的BLI，因可抑制PBP2而具有某些固有的抗菌活性，对Ambler分类法的A 类（包括ESBL、KPC）和C类（AmpC）及D类酶均显示了较强活性；与肠杆菌科的病原体（包括一些产生MBL（中等MIC））具有协同活性。其与多种抗菌药物如比阿培南（biapenem）、头孢吡肟（cefepime）、哌拉西林（piperacillin）等组成复合制剂可增强抗菌作用，Nacubactam+meropenem在Ⅰ期临床研究中已显示很好结果，现正在进行治疗肺炎的临床试验。
2013年8月，Naeja Pharmaceutical Inc.获得了一系列有潜力的新型C2 N-（羟基）酰胺和酰肼DABCOs的专利，随后授权给了Fedora Pharmaceuticals,该系列中筛选出的先导化合物包括FPI-1459，FPI-1465，FPI-1523和FPI-1602，与以前的DABCO不同，它们被发现具有多种作用机制；除了具有BLI活性外，它们还可以通过抑制PBP2直接作为抗菌剂，并且在不存在β-内酰胺酶的情况下还可以作为其组合抗生素的增效剂。Meiji Seika Pharma和Fedora Phar-maceuticals于2015年1月与罗氏（Roche）合作，进一步开发了FPI-1459，并更名为nacubactam（RO7079901，之前为OP0595，RG6080）。2018年，罗氏停止了RG6080（I期）临床试验的研发工作。2019年1月Fedora Pharmaceuticals，Inc.和Meiji Seika Pharma宣布成立合资公司—NacuGen Therapeutics Inc.，该合资公司将致力于开发和商业化包括β-内酰胺酶抑制剂在内的新型抗感染药；该合资企业的第一项资产是Nacubactam，其全球权利（日本除外）是从罗氏收购获得。
ETX0282+cefpodoxime组合成ETX0282CPDP，是ETX0282和cefpodoxime固定剂量的复方制剂，是口服制剂，具有较高的口服生物利用度，用于治疗由耐多药（MDR）的革兰氏阴性病原体（包括MDR和耐碳青霉烯的肠杆菌科（CRE））引起的感染
ETX0282是DBO型BLI，是ETX1317的口服前药，对A、C类酶有抑制作用；在临床前研究中，ETX0282恢复了cefpodoxime对多种病原菌的抗菌活性，包括对氟喹诺酮类、头孢菌素类和碳青霉烯类耐药的肠杆菌科；在大鼠和狗中的药代动力学研究显示，前药和活性形式均具有较高的生物利用度（>90％），并且具有与cefpodoxime类似的消除半衰期。
ETX0282CPDP于2018年第二季度在澳大利亚启动了1期临床试验，旨在评价ETX0282单独或联合cefpodoxime（ETX0282CPDP）在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学，并于2019年6月报告了初步结果。1期临床试验研究结果表明，ETX0282CPDP的血浆浓度在预期的治疗范围内；此外，ETX0282单用或与cefpodoxime合用耐受性良好，无严重不良反应。
ETX0282CPDP与ETX2514SUL同样是由Entasis公司开发。ETX0282是Entasis公司开发的ETX1317化合物（必须静脉给药）的前药。
VNRX-7145+ceftibuten是VNRX-7145与第三代口服生物可利用的ceftibuten固定剂量组合的复方制剂，是口服制剂。VNRX-7145是硼酸基结构的BLI，对A、C、D类（OXA-48）β-内酰胺酶有抑制作用。
该复方制剂已于2020年1月启动了其1期临床试验的注册，旨在评估健康成年志愿者单次和重复剂量VNRX-7145的安全性和药代动力学。这项首次在人体中进行剂量范围研究的第一部分是受试者将接受单剂量的VNRX-7145；在第二部分中，受试者将在10天内接受多剂量的VNRX-7145。
VNRX-7145+ceftibuten是Venatorx开发的第二个进入临床阶段的新型抗生素。
ARX-1796/AV-006是Avibactam（已上市的BLI、只能静脉注射）的专利口服前体药物，与其组合的药物未知，第一个与ARX-1796组合可能是ceftibuten，主要针对耐药革兰氏阴性感染。ARX-1796与Avibactam同属于DBO型BLI，对KPC和OXA-48有活性，但对MBL无效。
Avibactam主要化合物的美国专利于2022年初到期，其根据Hatch-Waxman法案（又称《药品价格竞争与专利期补偿法》）延期到2026年1月；FDA批准的静脉注射Avibactam在口服时只有7%被吸收，这使得其不适合作为口服制剂，因为作为一种有效的药物，至少30%的有效成分应被吸收到血液中。在一项人体临床研究中，根据与静脉注射Avibactam曾经的药代动力学比较，在与批准的静脉注射剂量（即2小时注射500 mg Avibactam）相似的口服剂量下，从血液中测的Avibactam推算，ARX-1796/AV-006的绝对生物利用度约为80%。临床前研究中显示，ARX-1796/AV-006在猴子和狗中的吸收率分别为80％和100％，这表明ARX-1796在人体中将能被很好地吸收；目前其毒理学研究也已完成。
与有效成分是未经FDA批准的其他口服BLI相比，ARX-1796/AV-006可将FDA批准的Avibactam分子准确地输送到血液中；同时，ARX-1796/AV-006的专利有效至2038年。
ARX-1796是由Arixa Pharmaceuticals，Inc.公司开发，该公司目前已累计完成融资1250美元，其技术平台是将现有的仅可静脉注射的抗菌剂修饰成前药结构，以提高抗菌剂的口服活性成分。根据Arixa的官网资料显示，原计划在2019年中期完成ARX-1796的1期临床试验，但目前尚未查到ARX-1796的临床试验注册信息。
另外，Avibactam的另两种复合制剂aztreonam+avibactam和ceftaroline+avibactam正在进行Ⅲ期临床试验。
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作者：王丽
总编：张欣城
【华岭资本】
华岭资本成立于2012年，是一家专注于全球生命科技领域优质资产配置的私募股权基金管理机构，重点关注重大新药创制，微创手术器械和精准医疗等细分领域，拥有一支具备丰富国内和国际股权投资和资本运作经验的管理团队。华岭资本管理着多支人民币和美元基金，以“行业专注+地域拓展”的战略思维，在上海、香港、武汉、青岛、温州等地发起设立了多支股权投资基金，并且与北京、南京、泰州和成都等地的医疗产业园区建立了深厚的合作关系。华岭资本积极寻求与中国乃至国际最优秀的企业管理团队合作，致力于提供丰富的金融解决方案，推动企业发展成为最具竞争力的行业领导者。
华岭资本所获荣誉：
- 2020年中国股权投资行业抗击新冠肺炎先进集体（中国母基金联盟评选）
- 2019年度中国最佳医疗健康领域投资机构TOP20（中国风险投资论坛评选）
- 2019 风险投资二十年百强机构 （证券之星ž上证综研研究所评选）
- 2018年度中国最佳生物医疗领域投资机构TOP20（中国风险投资论坛评选）
- 2018年度中国最瞩目新锐魅力领袖奖（中国风险投资论坛评选）
- 2017年度生物医药最佳投资机构奖（中信证券评选）
- 2017年度中国医疗健康领域投资机构20强 （清科评选）
- 2016年度中国创业投资机构100强 （清科评选）
- 2016年度上海十大最具影响力天使投资人 （人民网评选）
- 2016年度最具潜力投资机构奖 （浙江清华长三角研究院评选）
