【新闻事件】：昨天Corvus在AACR年会上公布其A2A受体拮抗剂CPI-444的一个一期/二期临床中期分析数据。这个有92人参与的临床试验中值观测时间为16周，包括肺癌、肾癌、直肠癌、三阴性乳腺癌在内的实体瘤患者分两组分别使用CPI-444单方（52人）和CPI-444与罗氏PD-L1抗体Atezolizumab复方（44人）。结果只有14人肿瘤缩小，疾病控制率单方组为38%、复方组为39%。这个结果低于投资者预期，昨天Corvus股票被腰斩。

【药源解析】：PD-1抗体与已有药物最大的不同是应答持久性，在有些晚期患者产生类似治愈的疗效。但是现在只有一少部分幸运患者对PD-1应答，整个行业都在掘地三尺寻找能够扩大PD-1抗体应答人群的新药，能阻断PD-1主要耐受机制的药物甚至可能比PD-1药物本身更值钱。Incyte的IDO抑制剂现在与多家PD-1厂家合作，开始了十来个晚期临床试验，涵盖前列腺癌以外的所有主要肿瘤。即使只有部分成功，Incyte也会成为一个非常成功的制药公司。

作为一个新机理药物CPI-444单方在这些晚期患者产生38%的疾病控制率应该说效果还是不错的，其它被寄予厚望的新机理药物如OX40、CD47、包括IDO单方也效果很有限。但投资者希望CPI-444能起到类似Epacadostat的增敏PD-1作用，对其单方应答能维持多久并没有太大信心。CPI-444整体上看显然没有达到这个期望值，导致其股票被腰斩。

但是这个新机理还处于探索阶段。虽然整个试验综合分析CPI-444没有增加Atezo的敏感性，但在某个特定肿瘤这个药物还是可能与PD-1药物有协同疗效的。另外观测16周对于免疫疗法似乎也短了点，因为滞后应答是免疫疗法的一个特点。Corvus市值只有一亿多美元，还有几千万现金，所以投资者对这个产品期望值并不高。只要在个别肿瘤能扩大PD-1药物应答，Corvus的市值就有望有大幅增值。

肿瘤组织有超出正常值的ATP，会诱发免疫应答。降解ATP则可以成为免疫逃逸的一个机理，所以降解肿瘤组织ATP的CD73、CD39、以及降解产物腺苷的受体如A2A都成了增加肿瘤免疫应答的新靶点。A2A可以用小分子药物调控，但和其它小分子IO药物如昨天讲的Indoximod类似，这类药物的开发还在早期。这些小分子药物靶点通常与PD-1完全不同，而我们对PD-1抗体本身为何成功也还不完全理解。这些靶点极少仅在肿瘤或免疫系统表达，但促进T细胞增殖的也促进肿瘤细胞增殖。这些靶点不仅有诸多结构类似、但功能不同的兄弟姐妹，自己也经常身兼数职，对药物选择性要求很高。小分子药物虽然有优势，如可以口服、可以调控胞内靶点，但选择性却不如抗体。Indoximod只是笼统地自诩为路径抑制剂，这增加了开发难度。小分子IO药物虽然潜力很大，但现在还处在蹒跚学步的阶段。

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